Nukleární medicína

    

 

Souhrn údajů o přípravku

 

 

1.         NÁZEV PŘÍPRAVKU

 

LeukoScan

 

2.         SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ

 

Kit pro přípravu značeného LeukoScanu izotopem technecia(^99mTc).

 

Jedna 3 ml lahvička obsahuje 0,31 mg sulesomabu (IMMU-MN3 Fab¢-SH fragmenty monoklonální protilátky proti granulocytům: obsahuje převážně Fab¢ fragment, také obsahuje F(ab¢)₂ fragment v množství 5% celkového proteinu, s fragmenty řetězců H a L) s úpravou pH na hodnotu 5-7, dále 0,22 mg chloridu cínatého, chlorid sodný, vínan draselno-sodný, octan sodný, sacharosu, argon.

 

3.         LÉKOVÁ FORMA

 

Popis přípravku: prášek k přípravě injekčního roztoku.

 

4.         KLINICKÉ ÚDAJE

 

4.1       Terapeutické indikace

 

LeukoScan je indikován k diagnostickému zobrazení pro zjištění lokalizace a rozsahu infekcí/zánětů v kostech u pacientů se suspektní osteomyelitidou, včetně  pacientů s vředy na diabetické noze.

 

Je-li kostní scintigrafie pozitivní a zobrazení LeukoScanem negativní, přítomnost infekce je nepravděpodobná.

Je-li kostní scintigrafie negativní, zobrazení LeukoScanem je zřídka pozitivní – v takovém případě se může jednat o časnou osteomyelitidu.

 

4.2       Dávkování a způsob podání

 

Přípravek LeukoScan je určen k rekonstituci 0,5 ml 0,9 % roztokem chloridu sodného. Po rekonstituci se přidává 1 ml technecistanu(^99mTc) sodného.

Doporučená dávka pro dospělého je 0,25 mg Fab´ fragmentu značeného 900 ± 200 MBq technecistanu(^99mTc) sodného v objemu asi 1,2 ml. Označený roztok se aplikuje intravenózní injekcí. Po aplikaci má být veškerý zbývající objem označeného roztoku odstraněn.

 

Imunoscintigrafie za využití planárního zobrazení nebo SPECT se provádí za 1 až 8 hodin po aplikaci.

 

Možnost opakované aplikace – viz bod 4.4.7.

 

Přípravky pro parenterální použití je nutné před aplikací kontrolovat zrakem a ověřit nepřítomnost částic nebo nežádoucího zabarvení. V případě jejich výskytu není možné přípravek aplikovat.

 

4.3       Kontraindikace

 

Pacienti se známou alergií nebo hypersensitivitou na myší proteiny.

Těhotenství.

 

4.4       Zvláštní upozornění a opatření související s aplikací

 

4.4.1    Použití radiofarmak

 

Manipulace s radiofarmaky a jejich aplikace je možná pouze osobami patřičně kvalifikovanými na pracovištích k tomu určených.

Při skladování, přípravě a aplikaci radiofarmak a likvidaci odpadu je nutno dbát jak zásad ochrany zdraví před ionizujícím zářením vyplývajících z příslušných předpisů a vyhlášek, tak pokynů místních orgánů hygienické služby.

 

Příprava radiofarmak musí být v souladu jak s příslušnými předpisy pro ochranu zdraví před ionizujícím zářením, tak s požadavky na kvalitu IVLP. Je nutné dodržovat zásady aseptické práce a správné výrobní praxe pro radiofarmaka.

 

4.4.2    Rekonstituce přípravku

 

Bezprostředně před použitím se obsah lahvičky rozpustí v neaktivní roztok a poté se připraví  značený ^99mTc-LeukoScan.  Obsah lahvičky před označením radioizotopem není možné aplikovat pacientovi.

 

4.4.3    Doporučený protokol pro zobrazení

 

Pro zjišťování přítomnosti nebo absence osteomyelitidy nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi zobrazením za 1-2 hodiny po aplikaci a za 5-8 hodin po aplikaci. Z toho vyplývá, že zobrazení je možné provádět v době 1-8 hodin po aplikaci (podle potřeb oddělení nebo pacienta).

 

Planární zobrazení v dostatečné kvalitě se provádí v potřebných projekcích 1-8 hodin po aplikaci s akvizicí nejméně 500 000 impulsů nebo po dobu 10 minut na projekci. Doporučuje se zobrazení v analogové nebo digitální formě s matricí minimálně 128 x 128.

 

Je možné provádět také zobrazení metodikou SPECT, která může přispět k diferenciální diagnostice osteomyelitidy a infekcí měkkých tkání. Doporučené parametry pro provádění SPECT:  60 projekcí, 360^o step-and-shoot, 30 sekund na projekci s matricí minimálně 64 x 64. Zpracování dat se doporučuje provádět filtrovanou zpětnou projekcí ve třech rovinách (transaxiální, koronální a sagitální).

 

4.4.4    Možnosti zobrazení přípravkem LeukoScan

 

V rámci dvou klinických studií (celkem 175 pacientů) ke zjišťování bezpečnosti a účinnosti přípravku LeukoScan pro diagnózu a lokalizaci osteomyelitidy byly zjištěny následující údaje: senzitivita 88,2 %, specificita 65,6 %, přesnost 76.6 %, pozitivní prediktivní hodnota 70,8 %, a negativní prediktivní hodnota 85,5 %.

 

U části pacientů bylo prováděno přímé srovnání výsledků LeukoScanu se značenými autologními leukocyty (pomocí ¹¹¹In nebo zčásti  ^99mTc): vyšetření LeukoScanem statisticky významným způsobem zvyšuje senzitivitu (87,7 % oproti 72,6 %, p = 0,003, McNemar’s Test), bez zřejmého snížení specificity (67,1 % oproti 69,4 % u značených leukocytů).

 

Jak bylo potvrzeno klinickými zkušenostmi, přínos přípravku LeukoScan je rozdílný při rozdílných formách osteomyelitidy. U osteomyelitidy pacientů s diabetickou nohou je senzitivita přípravku vyšší (93,9 % oproti 80,6 %), ale specificita nižší (51,6 % oproti 72,9 %) ve srovnání s jinými formami osteomyelitidy dlouhých kostí. Nicméně, diagnostická přesnost je téměř totožná u obou forem (77,5 % oproti 75,8 %). Tuto skutečnost lze vysvětlit složitějším anatomickým a patofyziologickým prostředím u osteomyelitidy pacientů s diabetickou nohou, což způsobuje obtížnější diferenciální diagnostiku infekcí kostí oproti měkkým tkáním ve srovnání s jinými formami osteomyelitidy dlouhých kostí.

 Při hodnocení klinického významu vyšetření přípravkem LeukoScan bylo zjištěno, že LeukoScan způsobil změnu v klinickém přístupu u 50,2 % pacientů nebo zkvalitnil klinické závěry u 43.4 % z celkového počtu 175 hodnotitelných pacientů se suspektní osteomyelitidou. U 49,7 % pacientů byl přínos přípravku LeukoScan považován za nenahraditelný jinými zobrazovacími metodikami, s možností určení diagnózy samotným přípravkem LeukoScan u 70,3 % pacientů. Uvedené přínosné aspekty byly dále doplněny podstatným snížením počtu pacientů (85,4 %), u kterých je potřebné provedení dalších zobrazovacích metod.

 

Vzhledem k tomu, že přípravek LeukoScan zkříženě reaguje s CEA, je nutné pamatovat na možnost interakce s CEA-pozitivními tumory.

4.4.5    Hypersenzitivita

 

Jsou-li pacientovi aplikovány proteiny myšího původu, existuje riziko vzniku anafylaktických nebo jiných hypersenzitivních reakcí. Vždy musí být k dispozici potřebné prostředky pro kardiopulmonární resuscitaci a patřičně vyškolený personál.

 

4.4.6    Lidské protilátky proti myším protilátkám (HAMA)

 

V klinických studiích zahrnujících více než 350 pacientů nebyl pozorován vznik lidských protilátek proti fragmentům myších protilátek (HAMA), ani nebylo pozorováno zvýšení hladiny HAMA u pacientů s již dříve přítomnou hladinou HAMA.

 

U pacientů, kterým již dříve byla aplikována myší monoklonální protilátka, je vyšší pravděpodobnost výskytu HAMA. U pacientů s určitou hladinou HAMA existuje vyšší riziko hypersenzitivních reakcí a snížené kvality zobrazení.

 

4.4.7    Opakovaná aplikace

 

K dispozici jsou dosud omezené informace o bezpečnosti opakované aplikace. Opakovanou aplikaci je možné zvažovat pouze v případě nepřítomnosti HAMA potvrzené laboratorním testem. Je nutné zvážit také celkovou radiační zátěž pacienta.

 

Před opakovanou aplikací přípravku LeukoScan má být stanovena hladina HAMA.

 

4.4.8    Aplikace pacientům mladším 21 let

 

Studie na pacientech mladších 21 let nebyly prováděny .

 Aplikace přípravku LeukoScan mladším pacientům má být vždy zvažována vzhledem k možným rizikům a předpokládanému přínosu vyšetření.

 

4.4.9    Srpkovitá anémie

 

LeukoScan nebyl zkoušen při diagnostice osteomyelitidy u pacientů se srpkovitou anémií.

 

4.4.10 Paroxysmální noční hemoglobinurie

 

Není očekávána vazba LeukoScanu na leukocyty u pacientů s paroxysmální noční hemoglobinurií.

 

4.4.11 Onemocnění ledvin a jater

 

U pacientů s onemocněním jater nebo ledvin nebyly cílené studie prováděny. Vzhledem k nízkému aplikovanému množství proteinu a krátkému poločasu ^99mTc není pravděpodobně úprava dávkování v takovém případě nutná.

 

4.5       Interakce

 

Cílené studie ohledně lékových interakcí nebyly prováděny. Žádné interakce však dosud nebyly hlášeny, včetně pacientů s antibiotickou léčbou.

 

4.6       Těhotenství a laktace

 

4.6.1        Aplikace ženám ve fertilním věku

 

Pokud je nezbytné aplikovat radioaktivní látku ženám ve fertilním věku, je nutno vždy pátrat po možném těhotenství. Každá žena, které vynechala menstruace, je v tomto kontextu považována za těhotnou pokud se neprokáže opak. Kde trvá nejistota, radiační zátěž pacientky musí být minimalizována při zachování klinického přínosu vyšetření. Je nutno uvážit alternativní metodiky bez ionizujícího záření.

 

4.6.2    Těhotenství

 

Radionuklidová vyšetření u těhotných žen způsobí i radiační zátěž plodu. Přípravek LeukoScan je kontraindikován v těhotenství. Aplikace 750 MBq LeukoScanu představuje pro zárodek nebo plod v raném stupni vývoje absorbovanou dávku 4.1 mGy.

 

4.6.3    Laktace

 

Před aplikací kojícím ženám je nutné uvážit, zda je možné vyšetření odložit na dobu, kdy bude kojení ukončeno a zda je vzhledem k možnosti sekrece do mateřského mléka dané radiofarmakum vhodné. Je-li aplikace nezbytná, je nutné přerušit kojení a mléko, které se v prsu vytvoří, je nutno odsát a znehodnotit. Obvykle se doporučuje obnovit kojení za předpokladu, že úroveň v mléku nezpůsobí radiační zátěž dítěte vyšší než 1 mSv. Vzhledem ke krátkému poločasu radioizotopu technecia(^99mTc) – 6 hodin – dávku nižší než 1 mSv je možné očekávat za 24 hodin po aplikaci značeného LeukoScanu.

 

4.7       Vliv na řízení motorových vozidel a obsluhu strojů

 

Nežádoucí vliv není znám.

 

4.8       Nežádoucí účinky

 

1.                  Jednotlivě byly hlášeny následující lehké nežádoucí účinky:

            1) eosinofilie, 2) vyrážka na obličeji

 

2.         V rámci kontrolovaných studií byl pozorován statisticky významný pokles hladiny leukocytů za 24 hodin po aplikaci, z hladiny 8,9 na hodnotu 8,0 (´ 10³/mm³). Návrat na původní hodnoty nastal za 10 dní. Naopak v nepřítomnosti infekce byl za 24 hodin od aplikace pozorován přechodný vzestup leukocytů. Počet eosinofilů se zvýšil z 2,7 % na 2,9 % za 24 hodin a na hladinu 3,9 % za 10 dní se statistickou významností. Význam zvýšení byl ošetřujícími lékaři hodnocen jako klinicky nevýznamný.

Není známo, zda pozorované změny (byť klinicky nevýznamné) v hladině leukocytů nebo eosinofilů jsou způsobeny přechodným ovlivněním funkce leukocytů. Je-li tomu tak, z klinických laboratorních výsledků nevyplývá žádný mechanismus, který by mohl tyto účinky způsobit. Po přidání sulesomabu in vitro nejsou patrné žádné významné změny funkce granulocytů.

           

            In vitro vazba na lymfocyty byla zjištěna v rozmezí 2 – 6 %. Vliv na funkci lymfocytů nebyl zjišťován.

 

3.         HAMA:

            Vznik lidských protilátek proti myším protilátkám (HAMA) reagujících s fragmenty nebyl pozorován u žádného pacienta.

 

4.         Vystavení pacienta ionizujícímu záření musí být vždy odůvodněné v souvislosti s přínosem vyšetření. Aplikovaná aktivita musí být co nejmenší aniž je ovlivněn správný výsledek vyšetření. Vystavení účinkům ionizujícího záření je vždy spojeno s rizikem vzniku nádorových procesů a s možným vznikem dědičných poškození. Pro vyšetřovací metody nukleární medicíny je frekvence těchto nežádoucích účinků nízká vzhledem k nízké radiační zátěži pacientů.

            Pro většinu vyšetření metodami nukleární medicíny je efektivní dávkový ekvivalent nižší

                     než 20 mSv. Nicméně v daných klinických souvislostech mohou být i vyšší dávky odůvodněné.

 

 

4.9       Předávkování

 

Nebylo zjišťováno maximální bezpečné množství ^99mTc-LeukoScanu k aplikaci. Intravenózní aplikace 1,0 mg LeukoScanu značeného 900 ± 200 MBq ^99mTc 11 pacientům s různými typy infekcí v rámci klinických zkoušek nezpůsobilo žádné nežádoucí účinky.

 

V případě předávkování nadměrným množstvím aktivity ^99mTc-LeukoScanu je možné absorbovanou dávku snížit pomocí zvýšeného perorálního nebo intravenózního příjmu tekutin v zájmu zvýšení eliminace radionuklidu z organismu.

 

5.         FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

 

5.1              Farmakodynamické vlastnosti

 

Farmakoterapeutická skupina: diagnostická radiofarmaka. ATC: V04D

 

V rámci koncentrace a aktivit používaných pro diagnostické účely nevykazuje přípravek LeukoScan

žádné farmakodynamické účinky.

Použitá protilátka (IMMU-MN3) rozpoznává antigenní struktury povrchového glykoproteinu     (NCA-90) granulocytů a tumor markeru CEA (karcinoembryonální antigen).

 

V klinické studii zahrnující 53 pacientů s akutní nebo chronickou infekcí neznámého původu nebo rozsahu byly použity dávky LeukoScanu od 0,1 mg až 1,0 mg. Nebyla nalezena závislost mezi dávkou a účinností zobrazení (senzitivita a specificita) při množství protilátky 0,1 – 1,0 mg.

 

Výzkumy in vitro neprokázaly vliv LeukoScanu na řízení aktivity granulocytů, ale LeukoScan se s vyšší afinitou váže na aktivované granulocyty oproti granulocytům v klidové fázi.

 

5.2              Farmakokinetické vlastnosti

 

Studie farmakokinetiky byly prováděny po intravenózní aplikaci přípravku. Jednu hodinu po aplikaci bylo v krevním oběhu přítomno 34 %, za 4 hodiny 17 %, za 24 hodin 7 % původní hladiny. Distribuční poločas byl asi 1,5 hodiny. Exkrece probíhá převážně ledvinami – 41 % radioizotopu je vyloučeno během prvních 24 hodin ledvinami.

 

5.3              Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku

 

Pouze velmi omezené množství zkoušek bylo prováděno s označenou nebo neznačenou účinnou látkou. Studie neobjevily žádné významné skutečnosti. Nutno zdůraznit, že studie nezahrnovaly zjišťování mutagenních ani karcinogenních účinků, ani vliv na reprodukční systém.

 

5.4              Dozimetrické údaje

 

Po aplikaci 750 MBq přípravku je efektivní dávkový ekvivalent pro 70 kg pacienta asi 7,7 mSv.

 

Technecium(^99mTc) se přeměňuje za emise záření gama s energií 140 keV a poločasem 6 hodin na technecium(⁹⁹Tc), považované za stabilní.

 

V tabulce 1 jsou uvedeny odhady absorbovaných dávek pro pacienta s tělesnou hmotností 70 kg po i.v. aplikaci 750 MBq ^99mTc značeného LeukoScanu. Údaje vycházejí z předpokladu mikce po 2 hodinách. Údaje byly vypočteny podle metodiky MIRD.

 

 

 

Tabulka 1

 

Přehled dozimetrických údajů podle orgánů po aplikaci 750 Mbq 99mTc-LeukoScanu průměrnému dospělému pacientovi (70 kg) [Odhad dávek na základě 26 aplikací 13 pacientům]   99mTc-LeukoScan
Orgán	Průměrná dávka µGy/MBq
Ledviny Stěna močového měchýře Slezina Stěna myokardu Plíce Játra Povrch kostí Nadledviny Červená kostní dřeň Slinivka břišní Štítná žláza Stěna žlučového měchýře Děloha Vaječníky Tenké střevo Žaludek Tlusté střevo, horní část                        dolní část Brzlík Celotělově Svaly Varlata Prsní žlázy Mozek Kůže Efektivní dávkový ekvivalent* Efektivní dávka*	44,9 21,5 15,7 11,8 10,0 9,0 8,0 7,2 7,1 6,8 6,7 6,2 5,9 4,9 4,8 4,8 4,7 4,7 4,5 4,2 3,5 3,0 2,8 2,4 2,1 10,3 8,0
*          tyto parametry udány v jednotkách µSv/MBq.

 

 

6.         FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

 

6.1       Seznam všech pomocných látek

 

Stannosi chloridum dihydricum                                Natrii chloridum

Acidum aceticum 99 % (stopy)                                 Acidum hydrochloricum (stopy)

Kalii natrii tartras tetrahydricus                                 Natrii acetas trihydricus

Saccharosum                                                Argon

 

6.2       Inkompatibility

 

Nejsou známy.

 

 

 

6.3       Doba použitelnosti

 

Datum exspirace kitu s lyofilizátem je 48 měsíců od data výroby při uchovávání při teplotě 2-8 ^oC.

 

Po rozpuštění a označení radioizotopem se roztok uchovává při obyčejné teplotě  (15-25^oC) a je nutné ho spotřebovat během 4 hodin od přípravy.

 

6.4       Způsob uchovávání

 

Uchovávejte kit při teplotě 2-8^oC.

 

6.5       Druh obalu

 

Lahvička obsahuje 0,31 mg lyofilizátu fragmentů monoklonální protilátky LeukoScan. 

Lahvičky odpovídají požadavkům na výrobky ze skla typu I.

Lahvička je uzavřena bromobutylovou pryžovou zátkou se zelenou plastikovou krytkou.

 

6.6              Návod k použití

 

Před počátkem práce pročtěte pečlivě návod.

Všechny manipulace s přípravkem je nutno provádět za aseptických podmínek a za dodržování obecných zásad pro manipulaci s radioaktivním materiálem.

 

6.6.1    Návod ke značení a kontrola kvality

 

6.6.1.1  Návod ke značení

 

1.      Proveďte desinfekci zátky každé lahvičky tamponem s alkoholem. K rozpuštění lyofilizátu použijte 0,50 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného, jednorázovou stříkačkou do stíněné 3 ml lahvičky LeukoScan.

2.      Lahvičku překlopte a protřepejte asi po dobu 30 sekund, aby došlo k úplnému rozpuštění lyofilizátu.

3.      Připravte nejméně 1000 MBq roztoku technecistanu(^99mTc) sodného jako eluát z jakéhokoli komerčně dostupného generátoru, u kterého byla provedena eluce během posledních 24 hodin. Proveďte naředění eluátu 0,9 % roztokem chloridu sodného do objemu 1,0 ml.

4.      Přidejte tento roztok do stíněné lahvičky, protřepejte a nechejte reagovat 5 minut.  Celkový objem roztoku je nyní 1,5 ml.

5.      Na základě změřené aktivity roztoku odeberte potřebné množství aktivity k aplikaci (750 – 1100 MBq ^99mTc, viz bod Dávkování). Značený přípravek LeukoScan může být aplikován od 5 minut po přidání aktivity až do 4 hodin. Označený roztok je možné uchovávat při obyčejné teplotě.

6.      Před samotnou aplikací je nutné roztok zkontrolovat zrakem. Je-li přítomno nežádoucí zabarvení nebo jsou-li přítomny v roztoku částice, roztok není možné použít.

 

6.6.1.2  Kontrola kvality

 

Po označení protilátky nařeďte 10 µl vzorku pomocí 1,5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Účinnost značení se stanovuje pomocí ITLC - silikagel na skleněných vláknech v proužcích 1 x 9 cm a za použití acetonu jako mobilní fáze. Proužek vyjměte, jakmile čelo mobilní fáze dosáhne asi 1 cm od horního okraje proužku, a poté ho přestříhněte v polovině a každou část vložte do skleněné zkumavky. Určete aktivitu každé části v měřiči aktivity nebo na analyzátoru chromatogramů. Vypočtěte podíl volného technecia dle vzorce:

                                                   

% volného technecia = Aktivita horní části   x 100

                                     Celková aktivita

 

Připravený roztok nesmí obsahovat více než 10 % volného technecia.

 

6.6.2    Odstraňování odpadu

 

Lahvička musí být po značení a aplikaci roztoku odstraněna jako radioaktivní odpad.

 

7.         DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍ

 

Immunomedics GmbH

Otto-Röhm-Straße 69

D-64293 HC Darmstadt

Německo

 

8.         REGISTRAČNÍ ČÍSLO

88/007/01-C

 

 

9.         DATUM REGISTRACE

10.1.2001

 

10.              DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

 

4.12.2002