KC SOLID spol. s r.o.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MIBG (I123) injection
Katalogové číslo Mallinckrodt Medical: DRN 5379
Nechráněný název: ¹²³I-m-jodbenzylguanidin

2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ

K datu a hodině kalibrace / 1 ml:

¹²³I Metaiodbenzylguanidinum 74 MBq

Metaiodbenzylguanidini sulfas 0,5 mg

Radiochemická čistota výrobku k datu a hodině exspirace:

¹²³I-MIBG: ³ 95 %

Meta-iodo(¹²³I)benzylamin: £ 0,5 %

Volný jodid(¹²³I): £ 5 %

Radionuklidová čistota výrobku k datu a hodině exspirace:

¹²³I: > 99,9 %

¹²¹Te: £ 500 Bq/MBq

Izotop jódu(¹²³I) se vyrábí ozařováním obohaceného xenonu protony.

Fyzikální charakteristiky ¹²³I:

Fyzikální poločas 13,2 hodiny.

Nejdůležitější emitované záření:

Energie záření gama Relat.zastoupení

159 keV 83,6 %

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Diagnostické indikace

Scintigrafická lokalizace při diagnóze tumorů tkání vyvinutých embryonálně z neurální trubice, zahrnující feochromocytomy, paragangliomy, chemodektomy a ganglioneuromy.

Diagnóza, staging a pravidelné sledování pacientů v rámci terapie neuroblastomů.

Hodnocení vychytávání m-jodbenzylguanidinu. Senzitivita zobrazení pro diagnostické účely je pro jednotlivé patologické procesy rozdílná. Možnost zobrazení feochromocytomů a neuroblastomů je přibližně 90 %, u karcinoidů 70 % a v případě medulárního karcinomu štítné žlázy pouze 35 %.

Funkční studie dřeně nadledvin (hyperplazie) a myokardu (sympatická inervace).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování přípravku se provádí podle následujícího schématu:

Děti mladší 6 měsíců: 4 MBq/kg tělesné hmotnosti (maximálně 40 MBq).

Děti ve věku 6 měsíců až 2 roky: 4 MBq/kg tělesné hmotnosti (minimálně 40 MBq).

Děti starší 2 let: dávka se určuje dle tělesné hmotnosti. Doporučené dávkování shrnuje následující tabulka:

Tělesná	Aktivita:	Tělesná	Aktivita:	Tělesná	Aktivita:
hmotnost:		hmotnost:		hmotnost:

3 kg	20 MBq	15 kg	76 MBq	35 kg	140 MBq
4 kg	28 MBq	20 kg	92 MBq	40 kg	152 MBq
6 kg	38 MBq	25 kg	110 MBq	45 kg	162 MBq
8 kg	46 MBq	30 kg	124 MBq	50 kg	176 MBq
10 kg	54 MBq

Dospělí: Doporučená aktivita je 80 - 200 MBq.

Pro starší osoby není potřeba dávkování upravovat.

¹²³I-MIBG se aplikuje pomalou i.v. injekcí nebo infúzí. Je-li požadováno, je možné roztok

před aplikací naředit (viz bod Inkompatibility a Návod k použití).

4.3 Kontraindikace

Absolutní kontraindikace nejsou známy.

4.4 Zvláštní upozornění

- Před aplikací je nutné vysadit léky, u kterých se očekává účinek spočívající ve snížení vychytávání ¹²³I-MIBG, obvykle po dobu čtyř biologických poločasů.

- Podávání látek blokujících štítnou žlázu se začíná 24 - 48 hodin před aplikací ¹²³I MIBG a trvá nejméně 3 dny. Blokáda štítné žlázy pomocí chloristanu draselného je zajištěna po dávce asi 400 mg/den.

V případě použití jodidu draselného, jodičnanu draselného nebo Lugolova roztoku je nutné zajistit aplikaci množství odpovídající 100 mg jódu/den.

- Aplikace má být provedena pomalu intravenózně po dobu několika minut.

- Scintigrafické zobrazení se provádí za 24 hodin po aplikaci ¹²³I-MIBG. Provádějí se zobrazení celotělová zadní a předozadní a/nebo zobrazení pouze dané oblasti a/nebo zobrazení metodou SPECT. Vyšetření je možné ukončit opětovným provedením zobrazení po 48 hodinách.

- Vychytání m-jodbenzylguanidinu v chromafinních granulích může teoreticky způsobit prudké zvýšení sekrece noradrenalinu a tím způsobit hypertenzní krizi. Tato eventualita vyžaduje trvalé sledování pacienta během aplikace. Aplikaci ¹²³I-MIBG je nutné provádět pomalou injekcí (aplikace jedné dávky má trvat nejméně jednu minutu).

- Toto radiofarmakum mohou podávat pouze osoby patřičně kvalifikované.

- Příprava radiofarmak určených k aplikaci pacientům musí být v souladu jak s příslušnými předpisy pro ochranu zdraví před ionizujícím zářením SÚJB (Zákon č. 18/1997 Sb. v platném znění a navazující vyhlášky), tak s požadavky na kvalitu IVLP.

4.5 Interakce

U níže uvedených léčivých látek se předpokládá nebo je o nich známo, že mohou způsobovat prodloužení nebo naopak snížení vychytávání m-jodbenzylguanidinu u tumorů tkání odvozených z neurální trubice.

- nifedipin (blokátor kalciového kanálu): udává se prodloužení retence

m-jodbenzylguanidinu.

- snížení vychytávání bylo pozorováno v rámci podávání reserpinu, labetalolu, blokátorů kalciového kanálu (diltiazem, nifedipin, verapamil), tricyklických antidepresiv (amitryptilin, imipramin a deriváty), sympatomimetik (které jsou přítomny v přípravcích pro nosní dekongesci, např. fenylefrin, efedrin nebo fenylpropanolamin), kokainu, fenothiazinu. Léčiva obsahující uvedené léčivé látky mají být před aplikací ¹²³I-MIBG vysazena (obvykle po dobu čtyř biologických poločasů, kdy je látka plně z organismu eliminována).

4.6 Těhotenství a laktace

Pokud je nezbytné aplikovat radioaktivní látku ženám v reprodukčním věku, je nutno vždy pátrat po možném těhotenství. Každá žena, které vynechala menstruace, je v tomto kontextu považována za těhotnou pokud se neprokáže opak. Kde trvá nejistota, radiační zátěž pacientky musí být minimalizována při zachování klinického přínosu vyšetření. Je nutno uvážit alternativní metodiky bez ionizujícího záření.

Aplikace radiofarmaka těhotným ženám způsobí i radiační zátěž plodu. Proto se nezbytná vyšetření provádějí v případě, že předpokládaný přínos vyšetření převáží možná rizika pro matku a plod.

Před aplikací kojícím ženám je nutné uvážit, zda je možné vyšetření odložit na dobu, kdy bude kojení ukončeno a zda je vzhledem k možnosti sekrece do mateřského mléka dané radiofarmakum vhodné. Je-li aplikace nezbytná, je nutné přerušit kojení na 3 dny a mléko, které se v prsu vytvoří, je nutno odsát a znehodnotit. Kojení je možné obnovit za předpokladu, že úroveň v mléku nezpůsobí radiační zátěž dítěte vyšší než 1 mSv.

4.7 Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů

Aplikace diagnostické dávky nemá vliv na pozornost při řízení motorových vozidel.

4.8 Nežádoucí účinky

Ve vzácných případech se vyskytly následující nežádoucí účinky: zčervenání, kopřivka, nevolnost, pocity mrazení a jiné symptomy anafylaktoidních reakcí. Je-li preparát aplikován příliš rychle, již během injekčního podání nebo bezprostředně po podání se mohou vyskytnout palpitace, dyspnoe, návaly horkosti, přechodné zvýšení krevního tlaku a křeče v abdominální oblasti. Tyto symptomy vymizí během jedné hodiny.

Vystavení pacienta ionizujícímu záření musí být vždy odůvodněné v souvislosti s přínosem vyšetření. Aplikovaná aktivita musí být co nejmenší aniž je ovlivněn správný výsledek vyšetření.

Vystavení účinkům ionizujícího záření je vždy spojeno s rizikem vzniku nádorových procesů a s možným vznikem dědičných poškození. Pro vyšetřovací metody nukleární medicíny je frekvence těchto nežádoucích účinků nízká vzhledem k nízké radiační zátěži pacientů.

Pro většinu vyšetření metodami nukleární medicíny je efektivní dávka nižší než 20 mSv. Nicméně v daných klinických souvislostech mohou být i vyšší dávky odůvodněné.

4.9 Předávkování

Symptom předávkování m-jodbenzylguanidinu spočívá v účincích uvolněného adrenalinu. Účinek je krátkodobý a vyžaduje zásah směřující ke snížení krevního tlaku: okamžitá injekce rychle účinkujícího alfa-adrenergního blokátoru (fentolamin) a následující injekce betablokátoru (propanolol). Zásadní význam pro omezení účinků radiace spočívá v zabezpečení co nejvyššího vylučovaného množství močí vzhledem k vylučování účinné látky ledvinami. Předávkování je nepravděpodobné díky povaze radioizotopu a množství m-jodbenzylguanidinu v přípravku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

¹²³I-m-jodbenzylguanidin je aralkylguanidin s připojeným izotopem jódu. Jeho struktura obsahuje guanidinovou skupinu guanetidinu navázanou na benzylovou skupinu s připojeným jódem. Obdobně jako guanetidin jsou aralkylguanidiny látkami blokujícími adrenergní neurony. Díky podobnosti účinku u adrenergních neuronů a chromafinních buněk dřeně nadledvin se m-jodbenzylguanidin vychytává především v oblasti dřeně nadledvin. Navíc nastává vychytání v myokardu.

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Mezi rozličnými aralkylguanidiny se dává přednost m-jodbenzylguanidinu pro jeho nejnižší vychytávání v játrech a nejlepší stabilitu in vivo, kdy je množství vychytaného volného jódu ve štítné žláze sníženo na minimum.

V případě buněk vývojově odvozených od neurální trubice je transport přes buněčnou membránu proces aktivní, je-li hladina látky nízká (k tomu dochází i v případě diagnostické aplikace). Proces vychytání může být inhibován v případě vychytání látek působících inhibici, např. kokain nebo desmethylimipramin. Uvnitř buněk je alespoň část

m-jodbenzylguanidinu aktivním mechanismem transportována do zásobních granulí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

M-jodbenzylguanidin je z velké části vylučován nezměněný ledvinami. Během 4 dnů je asi 70 - 90 % aplikované dávky vyloučeno ledvinami. Jako produkty metabolismu obsahující radiojód byly nalezeny jodid, meta-jodhippurová kyselina, hydroxyjodbenzylguanidin a meta-jodbenzoová kyselina. Tyto deriváty představují asi 5 - 15 % aplikované dávky. Distribuční charakteristiky m-jodbenzylguanidinu zahrnují rychlé iniciální vychytání v játrech (33 % aplikované dávky), a výrazně nižší vychytání v myokardu (0,8 %), ve slezině (0,6 %) a slinných žlázách (0,4 %).

Je možné zobrazení normální dřeně nadledvin. Při hyperplazii nadledvin je vychytání výrazně zvýšeno.

5.3 Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku

Letální dávka pro psy je 20 mg/kg. Nižší dávky (14 mg/kg) mohou způsobit přechodné příznaky toxických účinků. Opakovaná intravenózní podání 20 - 40 mg/kg krysám vyvolají příznaky závažných toxických účinků. Opakované intravenózní podání 5 - 20 mg/kg sice způsobí nežádoucí účinky včetně respiračních poruch, ale dlouhodobý účinek spočívá pouze v mírném zvýšení hmotnosti jater a srdce. Opakované podání 2,5 - 10 mg/kg psům sice způsobí nežádoucí účinky včetně zvýšení krevního tlaku a vzniku abnormalit srdeční frekvence a šíření tepové vlny, ale všechny účinky měly přechodný charakter.

V rámci použitých metodik nebyly prokázány žádné mutagenní účinky. Studie karcinogenního účinku m-jodbenzylguanidinu nebyly publikovány.

5.4 Dozimetrické údaje

Údaje převzaty z publikace ICRP č.53 (Vol.18 - No.1-4, 1987) "Radiation dose to patients from radiopharmaceuticals". Tabulka obsahuje orgány , které byly zahrnuty do výpočtu efektivní dávky, sedm běžně uváděných orgánů a dalších pět s nejvyšší absorbovanou dávkou (označeno hvězdičkou).

Absorbovaná dávka na jednotku aplikované aktivity (mGy/MBq):

orgán	dospělý	15 let	10 let	5 let	1 rok

Povrch kostí	0,0076	0,0093	0,015	0,023	0,045
Prsní žlázy	0,0062	0,0062	0,0098	0,016	0,03
Plíce	0,016	0,023	0,032	0,048	0,091
Vaječníky	0,008	0,01	0,016	0,026	0,047
Varlata	0,0054	0,0073	0,012	0,02	0,038
Červená kostní dřeň	0,0092	0,012	0,017	0,025	0,045
Štítná žláza	0,0042	0,0062	0,01	0,017	0,031
Nadledviny	0,011	0,015	0,022	0,031	0,051
*Ledviny	0,014	0,017	0,025	0,036	0,06
*Stěna moč. měchýře	0,07	0,087	0,13	0,19	0,35
*Játra	0,071	0,089	0,13	0,19	0,34
*Slinné žlázy	0,017	0,022	0,031	0,045	0,072
*Slezina	0,02	0,028	0,043	0,066	0,12

Efektivní dávka po aplikaci 200 MBq je pro dospělého pacienta 3,6 mSv.

Výše uvedené hodnoty jsou platné v případě normálních farmakokinetických hodnot.

V případě snížené funkce ledvin vlivem choroby nebo předchozích terapií může být jak efektivní dávka, tak radiační zátěž orgánů zvýšena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam všech pomocných látek

Přípravek MIBG (I123) je vodný roztok obsahující vodu pro injekce, kyselinu citronovou, citronan sodný, kyselinu gentisovou, síran měďnatý a síran cínatý.

pH přípravku je 3,5 - 4,5.

6.2 Inkompatibility

Přípravek MIBG (I123) není kompatibilní s roztoky chloridu sodného. Přítomnost chloridového aniontu může in vitro způsobit uvolňování radiojódu. Naředění přípravku MIBG (I123) je nejlépe provádět vodou pro injekce.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti přípravku MIBG (I123) je 20 hodin po datu a hodině kalibrace. Datum a hodina kalibrace a datum a hodina exspirace jsou uvedeny na štítku olověného stínění a v průvodních dokladech.

6.4 Skladování

Není-li výrobek aplikován ihned po dodání na pracoviště, je nutné uchovávat v původním balení při teplotě 15 - 25°C.

Je-li přípravek používán pro více aplikací, každou dávku je nutné odebrat za aseptických podmínek, po odebrání první dávky lahvičku uchovávat při teplotě 2-8°C a obsah lahvičky spotřebovat do 24 hodin v rámci doby použitelnosti roztoku.

Skladování musí být v souladu s příslušnými předpisy pro manipulaci s radioaktivním materiálem.

6.5 Druh obalu

Injekční lékovka 10 ml uzavřená pryžovou zátkou a hliníkovou objímkou.

Přípravek MIBG (I123) je dodáván v následujích aktivitách k datu a hodině kalibrace:

74 MBq v 1 ml

148 MBq ve 2 ml

222 MBq ve 3 ml

296 MBq ve 4 ml

370 MBq v 5 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Návod k použití

Je-li pro usnadnění aplikace potřebné aplikovat přípravek ve větším objemu, je možné roztok naředit 5 % roztokem glukosy nebo vodou pro injekce.

Aplikace radiofarmak představuje riziko pro personál jak z hlediska vystavení radiaci, tak kontaminace stopami moči, zvratků a pod. Při používání radiofarmak a odstraňování odpadu

je nutné dodržovat příslušné předpisy pro ochranu zdraví před ionizujícím zářením.

7. DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍ

Mallinckrodt Medical B.V.

Westerduinweg 3

1755 LE Petten

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

88/254/94-C

9. DATUM REGISTRACE

9.3.1994

10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

31.3.2004

PŘÍBALOVÁ INFORMACE

NÁZEV PŘÍPRAVKU

MIBG (I123)

Katalogové číslo Mallinckrodt Medical: DRN 5379

Nechráněný název: ¹²³I-m-jodbenzylguanidin

SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ

K datu a hodině kalibrace / 1 ml:

¹²³I Metaiodbenzylguanidinum 74 MBq

Metaiodbenzylguanidini sulfas 0,5 mg

Radiochemická čistota výrobku k datu a hodině exspirace:

¹²³I-MIBG: ³ 95 %

Meta-iodo(¹²³I)benzylamin: £ 0,5 %

Volný jodid(¹²³I): £ 5 %

Radionuklidová čistota výrobku k datu a hodině exspirace:

¹²³I: > 99,9 %

¹²¹Te: £ 500 Bq/MBq

Izotop jódu(¹²³I) se vyrábí ozařováním obohaceného xenonu protony.

Fyzikální charakteristiky ¹²³I:

Fyzikální poločas 13,2 hodiny.

Nejdůležitější emitované záření:

Energie záření gama Relat.zastoupení

159 keV 83,6 %

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

KLINICKÉ ÚDAJE

Diagnostické indikace

Scintigrafická lokalizace při diagnóze tumorů tkání vyvinutých embryonálně z neurální trubice, zahrnující feochromocytomy, paragangliomy, chemodektomy a ganglioneuromy.

Diagnóza, staging a pravidelné sledování pacientů v rámci terapie neuroblastomů.

Funkční studie dřeně nadledvin (hyperplazie) a myokardu (sympatická inervace).

Dávkování a způsob podání

Dávkování přípravku se provádí podle následujícího schématu:

Děti mladší 6 měsíců: 4 MBq/kg tělesné hmotnosti (maximálně 40 MBq).

Děti ve věku 6 měsíců až 2 roky: 4 MBq/kg tělesné hmotnosti (minimálně 40 MBq).

Děti starší 2 let: dávka se určuje dle tělesné hmotnosti. Doporučené dávkování shrnuje následující tabulka:

Tělesná	Aktivita:	Tělesná	Aktivita:	Tělesná	Aktivita:
hmotnost:		hmotnost:		hmotnost:

3 kg	20 MBq	15 kg	76 MBq	35 kg	140 MBq
4 kg	28 MBq	20 kg	92 MBq	40 kg	152 MBq
6 kg	38 MBq	25 kg	110 MBq	45 kg	162 MBq
8 kg	46 MBq	30 kg	124 MBq	50 kg	176 MBq
10 kg	54 MBq

Dospělí: Doporučená aktivita je 80 - 200 MBq.

Pro starší osoby není potřeba dávkování upravovat.

¹²³I-MIBG se aplikuje pomalou i.v. injekcí nebo infúzí. Je-li požadováno, je možné roztok

před aplikací naředit (viz bod Inkompatibility a Návod k použití).

Kontraindikace

Absolutní kontraindikace nejsou známy.

Zvláštní upozornění

- Před aplikací je nutné vysadit léky, u kterých se očekává účinek spočívající ve snížení vychytávání ¹²³I-MIBG, obvykle po dobu čtyř biologických poločasů.

V případě použití jodidu draselného, jodičnanu draselného nebo Lugolova roztoku je nutné zajistit aplikaci množství odpovídající 100 mg jódu/den.

- Aplikace má být provedena pomalu intravenózně po dobu několika minut.

- Toto radiofarmakum mohou podávat pouze osoby patřičně kvalifikované.

- Příprava radiofarmak určených k aplikaci pacientům musí být v souladu jak s příslušnými předpisy pro ochranu zdraví před ionizujícím zářením, tak s požadavky na kvalitu IVLP.

Interakce

- nifedipin (blokátor kalciového kanálu): udává se prodloužení retence

m-jodbenzylguanidinu.

Těhotenství a laktace

Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů

Aplikace diagnostické dávky nemá vliv na pozornost při řízení motorových vozidel.

Nežádoucí účinky

Pro většinu vyšetření metodami nukleární medicíny je efektivní dávka nižší než 20 mSv. Nicméně v daných klinických souvislostech mohou být i vyšší dávky odůvodněné.

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti

Je možné zobrazení normální dřeně nadledvin. Při hyperplazii nadledvin je vychytání výrazně zvýšeno.

Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku

V rámci použitých metodik nebyly prokázány žádné mutagenní účinky. Studie karcinogenního účinku m-jodbenzylguanidinu nebyly publikovány.

Dozimetrické údaje

Údaje převzaty z publikace ICRP č.53 (Vol.18 - No.1-4, 1987) "Radiation dose to patients from radiopharmaceuticals". Tabulka obsahuje orgány, které byly zahrnuty do výpočtu efektivní dávky, sedm běžně uváděných orgánů a dalších pět s nejvyšší absorbovanou dávkou (označeno hvězdičkou).

Absorbovaná dávka na jednotku aplikované aktivity (mGy/MBq):

orgán	dospělý	15 let	10 let	5 let	1 rok

Povrch kostí	0,0076	0,0093	0,015	0,023	0,045
Prsní žlázy	0,0062	0,0062	0,0098	0,016	0,03
Plíce	0,016	0,023	0,032	0,048	0,091
Vaječníky	0,008	0,01	0,016	0,026	0,047
Varlata	0,0054	0,0073	0,012	0,02	0,038
Červená kostní dřeň	0,0092	0,012	0,017	0,025	0,045
Štítná žláza	0,0042	0,0062	0,01	0,017	0,031
Nadledviny	0,011	0,015	0,022	0,031	0,051

*Ledviny	0,014	0,017	0,025	0,036	0,06
*Stěna moč. měchýře	0,07	0,087	0,13	0,19	0,35
*Játra	0,071	0,089	0,13	0,19	0,34
*Slinné žlázy	0,017	0,022	0,031	0,045	0,072
*Slezina	0,02	0,028	0,043	0,066	0,12

Efektivní dávka	0,018	0,023	0,034	0,05	0,09
(mSv/MBq)

Efektivní dávka po aplikaci 200 MBq je pro dospělého pacienta 3,6 mSv.

Výše uvedené hodnoty jsou platné v případě normálních farmakokinetických hodnot.

V případě snížené funkce ledvin vlivem choroby nebo předchozích terapií může být jak efektivní dávka, tak radiační zátěž orgánů zvýšena.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam všech pomocných látek