Klinická kapitola

Úvod

Transthyretinová amyloidóza (ATTR) je charakterizována zvýšenou depozicí amyloidových fibril v různých orgánech, klinicky má největší relevanci postižení myokardu. Amyloidové fibrily jsou tvořeny ze sérového transportního proteinu pro thyroxin a retinol (TTR), který má narušenou prostorovou konformaci. Srdeční ATTR se projevuje jako hypertrofická restriktivní kardiomyopatie s neischemickým srdečním selháním. Dispozice k tvorbě ATTR může být genetická, podmíněná mutací v genu pro TTR nebo získaná („wild-type“). Je třeba odlišovat systémové amyloidózy vznikající na jiném podkladě tvorby amyloidu, zejména amyloidózu z lehkých řetězců imunoglobulinu (AL), která se rozvíjí v rámci monoklonální gamapatie. Srdeční postižení je u ní též relativně časté (až 75 % případů), je však charakterizována torpidnějším klinickým průběhem, horší prognózou a terapeutický přístup se od ATTR zásadně liší [1].

Zlatým standardem diagnostiky ATTR je endomyokardiální biopsie (EMB), která je vysoce senzitivní, je však invazivní procedurou zatíženou např. rizikem ruptury volné srdeční stěny, hemoperikardu. Proto se uplatňuje několik neinvazních zobrazovacích metod. 

Základní zobrazovací modalitou při diagnostice ATTR je echokardiografie. Je levná a snadno dostupná. Postrádá však potřebnou specificitu při odlišení konkrétního typu amyloidózy [1]. 

Magnetická rezonance přináší vysoké tkáňové rozlišení, možnost zobrazení řady funkčních parametrů a velmi přesnou charakterizaci srdečního postižení. Také však není obvykle schopna spolehlivého odlišení ATTR od AL [1].

V poslední době byla nashromážděna řada literárních důkazů, že pro srdeční ATTR je ve většině případů charakteristická zvýšená akumulace osteotropních radiofarmak v myokardu [2, 3]. Tato vlastnost byla prokázána pro značené bisfosfonáty, pyrofosfát i 18F-NaF [3]. Nejvíce zkušeností bylo publikováno s pyrofosfáty a scintigrafií s ^99mTc značenou 3,3-difosfono-1,2-propandikarboxylovou kyselinou (^99mTc-DPD, alt. 99mTc-butedronát; dále jen DPD). V ČR byl pro tuto indikaci schválen Specifický léčebný program právě s DPD. Diagnostiku srdeční amyoloidózy lze provést i pomocí radiofarmak pro PET určených primárně k průkazu amyloidových plaků v rámci diferenciální diagnosticky demencí (18F značené florbetaben, florbetapir, flutemetamol – např. [4]), toto nasazení je však v současnosti spíše experimentální, není racionální z pohledu nákladové efektivity. 

Ani izolovaná zvýšená akumulace DPD není pro jednotlivé subtypy amyloidózy specifická, může se akumulovat při postižení AL i ATTR, u některých podtypů hereditární ATTR se naopak nevychytává. Je však velmi spolehlivým indikátorem ATTR, pokud je prokázána aktivita v myokardu a laboratorním vyšetřením je zároveň vyloučena AL. Pak může díky vysoké pozitivní prediktivní hodnotě a specificitě této kombinace vyšetření pro dg. srdeční ATTR nahradit EMB [2, 5].

DPD scintigrafie u ATTR

Základní literární referencí pro použití DPD u ATTR by mělo být sdružené doporučení několika odborných společností pro multimodalitní zobrazování srdeční amyloidózy [1, 6]. Pro detailní informaci je vhodné vyhledat tento zdroj. V souhrnu jsou pro DPD doporučovány následující akviziční parametry:

• aplikovaná aktivita 370–740 MBq
  

• akumulační čas 2 nebo 3 hodiny
  

• základem je planární akvizice hrudníku se srdcem v zorném poli
  

• doporučeno doplnění SPECT hrudníku (v ČR na výkon navázána úhrada ZÚLP)

Interpretace je primárně založena na zhodnocení planárních scintigramů, klíčové je srovnání intenzity akumulace v myokardu s aktivitou skeletu žeber prostřednictvím tzv. Peruginiho skóre [7]. SPECT může přispět ke zpřesnění popisu rozložení a charakteru aktivity v myokardu a k odlišení aktivity krevního poolu a kosti.

Peruginiho skóre:

• 0: žádná akumulace v myokardu a normální aktivita skeletu
  

• 1: akumulace v myokardu vizuálně nižší než aktivita skeletu
  

• 2: akumulace v myokardu vizuálně stejná jako aktivita žeber
  

• 3: akumulace v myokardu výrazně vyšší než aktivita žeber (aktivita žeber snížená nebo chybí)

Pro postižení srdeční ATTR jsou v případě vyloučení AL diagnostické stupně 2 a 3. Je možno dopočítat semikvantitativní index aktivity porovnáním ROI nad myokardem s vyloučením sterna oproti zrcadlovému ROI nad kontralaterálním hemitoraxem. Tento přístup je však v literatuře validován pouze pro značené pyrofosfáty. Stejně tak lze použít pro zhodnocení relativní distribuce DPD v myokardu programy pro evaluaci perfúzní scintigrafie a vyjádřit ji pomocí polárních map, popř. lze měřit indexy akumulace při sumaci řezů SPECT, opět se však v současnosti jedná o pouze informativní, víceméně experimentální přístupy, které by neměly být základem popisu a závěru. 

Příklady nálezů DPD u ATTR

Příklad 1:

76–letý pacient s chronickým srdečním selháním, po náhradě mitrální chlopně, plastice trikuspidální chlopně a uzávěru ouška LS v 12/2018, s permanentní fibrilací síní, dále po uzávěru defektu septa síní (amplatzerových okludérem) 03/19. Echokardiograficky lehce hypertrofická levá komora, hypertrofie pravé komory, EF 60 %. 

Scintigraficky bez akumulace DPD v myokardu, Peruginiho skóre 0, ATTR neprokázána.

/ Obr. 1: Příklad 1. /

Příklad 2:

89–letý pacient, kardiak s ICHS po CABG pro nemoc 3 tepen a NSTEMI. Od 11/2018 srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory (dle echo výrazná koncentrická hypertrofie levé komory a dilatace obou síní) – jiná příčina než amyloidóza nezjištěna. Negativní imunoelfo séra a moči a normální poměr řetězců kappa a lambda v séru. 

Scintigraficky jasně zvýšená akumulace DPD v myokardu (snížená aktivita žeber), Peruginiho skóre 3, vzhledem k vyloučené AL odpovídá srdečnímu postižení při ATTR. Genetické varianty vyloučeny – wild-type ATTR. Zařazen do lékové studie cílené na srdeční postižení ATTR.

/ Obr. 2: Příklad 2. /

Příklad 3:

88–letá pacientka s chronickým srdečním selháním NYHA III, po implantaci KS, echokardiograficky výrazně koncentricky hypertrofická LK s EF 53 %. AL amyloidóza neprokázána.

Scintigraficky výrazně zvýšená akumulace DPD v myokardu, včetně síní, Peruginiho skóre 3. Vzhledem k vyloučené AL amyloidóze odpovídá srdečnímu postižení při ATTR. Zařazení do lékové studie nemožné, dále konzervativní léčba kongestivního srdečního selhání. 

/ Obr. 3: Příklad 3. /

Příklad 4:

87-letá pacientka, kardiačka s ICHS po opakovaných intervencích a nonQIM, s významnou aortální stenózou. Echokardiograficky koncentricky hypetrofická LK, EF 74 %.

Scinitigraficky jen okrskově vyšší akumulace DPD v oblasti spodní stěny, netypická distribuce pro ATTR, v.s. spíše akumulace v poischemických změnách, jizvě či kalcifikaci. 

/ Obr. 4: Příklad 4. /

Příklad 5:

67–letý pacient po bilaterálním srdečním selhání, echokardiograficky koncentrická hypetrofie LK. V rámci vyšetřovacího programu průkaz monoklonální gamapatie IgA typ lambda. Klinicky uzavřeno jako AL amyloidóza, zahájena léčba melfalanem a prednisonem.

Scintigraficky lehce difuzně zvýšená akumulace DPD v myokardu, Peruginiho skóre 1, nesvědčí pro ATTR, odpovídá srdečnímu postižení při AL amyloidóze. 

/ Obr. 5: Příklad 5. /

Literatura

1. Dorbala, S., et al., ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/SCMR/SNMMI expert consensus recommendations for multimodality imaging in cardiac amyloidosis: Part 1 of 2-evidence base and standardized methods of imaging. J Nucl Cardiol, 2019. 26(6): p. 2065-2123.

2. Gillmore, J.D., et al., Nonbiopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis. Circulation, 2016. 133(24): p. 2404-12.

3. Morgenstern, R., et al., (18)Fluorine sodium fluoride positron emission tomography, a potential biomarker of transthyretin cardiac amyloidosis. J Nucl Cardiol, 2018. 25(5): p. 1559-1567.

4. Mestre-Torres, J., et al., Utility of the (18)F-Florbetapir positron emission tomography in systemic amyloidosis. Amyloid, 2018. 25(2): p. 109-114.

5. Treglia, G., et al., Diagnostic accuracy of bone scintigraphy in the assessment of cardiac transthyretin-related amyloidosis: a bivariate meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018. 45(11): p. 1945-1955.

6. Dorbala, S., et al., ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/SCMR/SNMMI expert consensus recommendations for multimodality imaging in cardiac amyloidosis: Part 2 of 2-Diagnostic criteria and appropriate utilization. J Nucl Cardiol, 2019.

7. Perugini, E., et al., Noninvasive etiologic diagnosis of cardiac amyloidosis using ^99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid scintigraphy. J Am Coll Cardiol, 2005. 46(6): p. 1076-84.